Oméga-3 et myélome indolent : inflammation et immunité

Oméga-3 et myélome indolent : inflammation, immunité et nouvelles pistes scientifiques

Le myélome indolent, également appelé « smoldering multiple myeloma » (SMM), constitue une situation particulière : des plasmocytes anormaux sont présents dans la moelle osseuse, mais la maladie ne provoque pas encore les manifestations qui caractérisent un myélome multiple actif.

Pendant longtemps, cette situation a surtout été considérée sous l’angle de la quantité de cellules plasmocytaires et de la protéine monoclonale. Les recherches récentes montrent toutefois que la progression d’une gammapathie monoclonale vers un myélome actif dépend également d’un ensemble beaucoup plus complexe de facteurs : caractéristiques du clone plasmocytaire, système immunitaire, microenvironnement de la moelle osseuse, cytokines, métabolisme cellulaire, alimentation et microbiote intestinal.

Dans ce contexte, une question devient particulièrement intéressante : l’amélioration d’un état inflammatoire chronique de bas grade, notamment par une meilleure alimentation et un apport suffisant en acides gras oméga-3 EPA et DHA, pourrait-elle contribuer à créer un environnement moins favorable à la progression d’un myélome indolent ?

La réponse scientifique actuelle est nuancée.

Il existe de solides arguments biologiques pour étudier cette hypothèse. Des résultats expérimentaux sont également particulièrement intéressants concernant l’action de l’EPA et du DHA sur les cellules de myélome.

Mais il n’existe pas encore de preuve clinique permettant d’affirmer qu’une supplémentation en oméga-3 empêche la transformation d’un myélome indolent en myélome actif.

C’est précisément cette frontière entre ce que la science démontre et ce qu’elle cherche encore à comprendre qui mérite d’être examinée.

Qu’est-ce qu’un myélome indolent ?

Le myélome indolent est une forme asymptomatique de prolifération clonale des plasmocytes.

Il se situe généralement dans le continuum :

MGUS → myélome indolent (SMM) → myélome multiple actif.

Le SMM est caractérisé par une quantité plus importante de plasmocytes clonaux ou de protéine monoclonale que dans une MGUS, mais sans événement définissant encore un myélome actif.

Les critères diagnostiques ont été progressivement affinés afin de distinguer les personnes présentant un risque relativement faible de progression de celles présentant un risque élevé.

La recherche moderne montre cependant que la concentration de plasmocytes n’est qu’une partie de l’histoire.

Le devenir du clone dépend également de son environnement.

Des travaux récents consacrés au myélome indolent soulignent notamment l’importance conjointe de la génétique du clone plasmocytaire et du microenvironnement immunitaire dans la progression de la maladie.

Référence : Lahuerta et al., Smoldering multiple myeloma: Integrating biology and risk into management, Blood Cancer Journal / PubMed.

Le myélome ne dépend pas uniquement des cellules cancéreuses

La moelle osseuse constitue un véritable écosystème.

Les plasmocytes clonaux interagissent avec :

• les cellules stromales ;
• les macrophages ;
• les lymphocytes T ;
• les cellules NK ;
• les cellules dendritiques ;
• les cytokines ;
• les facteurs de croissance ;
• les cellules osseuses ;
• différents médiateurs métaboliques.

Cet ensemble est appelé le microenvironnement tumoral médullaire.

Les recherches montrent que ce microenvironnement évolue au cours de la progression MGUS → SMM → myélome multiple.

Lorsque la surveillance immunitaire devient moins efficace et que les signaux favorisant la survie et la prolifération des plasmocytes augmentent, l’environnement médullaire peut progressivement devenir plus favorable au clone.

Référence : Kawano et al., The Role of Tumor Microenvironment in Multiple Myeloma Development and Progression, PubMed.

Cette observation est importante pour comprendre pourquoi la notion d’inflammation mérite d’être étudiée.

Inflammation et myélome : quel rapport ?

Il serait cependant trop simpliste de dire :

« inflammation = cancer »

ou

« diminuer l’inflammation = empêcher le cancer ».

La réalité biologique est beaucoup plus complexe. L’inflammation fait intervenir de nombreuses molécules différentes et peut, selon son contexte, avoir des effets opposés.

Certaines cytokines inflammatoires peuvent favoriser la croissance tumorale tandis que certaines réponses immunitaires inflammatoires peuvent au contraire participer à la destruction des cellules anormales.

Le contexte immunitaire est donc essentiel. Parmi les molécules étudiées dans le myélome figure notamment l’interleukine-6 (IL-6).

L’IL-6 joue un rôle important dans la biologie des plasmocytes et a été largement étudiée comme facteur favorisant la survie et la prolifération des cellules de myélome.

Référence : Rosean et al., Revisiting IL-6 antagonism in multiple myeloma, PubMed.

Une revue consacrée à l’équilibre inflammatoire dans le myélome souligne d’ailleurs que la relation entre cytokines, inflammation et progression tumorale est loin d’être un simple phénomène « pro-inflammatoire ».

Référence : Vacca et al., Inflammatory and Anti-Inflammatory Equilibrium, Proliferative and Antiproliferative Balance: The Role of Cytokines in Multiple Myeloma, PubMed.

Où interviennent les oméga-3 EPA et DHA ?

Les principaux oméga-3 à longue chaîne étudiés dans ce contexte sont :

EPA — acide eicosapentaénoïque et DHA — acide docosahexaénoïque.

Ces acides gras peuvent être incorporés dans les membranes cellulaires et participer à la production de différents médiateurs lipidiques.

Ils peuvent notamment influencer l’équilibre entre les voies pro-inflammatoires et les mécanismes impliqués dans la résolution de l’inflammation. Mais leur intérêt potentiel dans le myélome pourrait être plus large.

Les études expérimentales ont identifié plusieurs mécanismes possibles :

EPA/DHA → modification des membranes cellulaires

EPA/DHA → modification des voies de signalisation

EPA/DHA → influence sur certaines cytokines

EPA/DHA → modulation de l’immunité

EPA/DHA → effets sur certaines voies de survie des cellules tumorales

Cette dernière piste est particulièrement intéressante.

EPA et DHA : des effets directs sur les cellules de myélome en laboratoire

Plusieurs études expérimentales ont étudié directement l’effet de l’EPA et du DHA sur des cellules de myélome multiple.

Une étude publiée en 2014 a montré que l’EPA et le DHA pouvaient provoquer une apoptose des cellules de myélome et augmenter leur sensibilité au bortézomib.

Les auteurs concluaient que ces résultats justifiaient des recherches supplémentaires sur l’utilisation potentielle des oméga-3 dans le myélome.

Référence : Hossain et al., Omega-3 fatty acids, EPA and DHA induce apoptosis and enhance drug sensitivity in multiple myeloma cells but not in normal peripheral mononuclear cells, PubMed, PMID 25277647.

D’autres travaux ont ensuite retrouvé des phénomènes similaires.

Une étude publiée en 2017 a notamment montré que l’EPA et le DHA pouvaient augmenter la sensibilité des cellules de myélome à la dexaméthasone, notamment via une modification de l’axe p53/miR-34a/Bcl-2.

Référence : Hossain et al., Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid Enhance Dexamethasone Sensitivity in Multiple Myeloma Cells by the p53/miR-34a/Bcl-2 Axis, PubMed, PMID 28918747.

D’autres expériences ont également montré une interaction entre DHA/EPA et le bortézomib.

Une étude publiée en 2020 a notamment observé que l’administration préalable de DHA ou d’EPA pouvait renforcer la mort cellulaire induite par le bortézomib dans des cellules humaines de myélome.

Référence : O’Flaherty et al., The efficacy of bortezomib in human multiple myeloma cells is enhanced by combination with omega-3 fatty acids DHA and EPA: Timing is essential, PubMed, PMID 32977994.

Les oméga-3 pourraient également agir sur l’immunité

Le rapport entre oméga-3 et myélome ne se limite peut-être pas à une éventuelle toxicité directe sur les cellules tumorales.

Le système immunitaire constitue une autre piste. Les cellules NK (« natural killer ») participent notamment à la surveillance des cellules anormales.

Une étude publiée dans Cancer Letters a étudié l’effet des oméga-3 sur les exosomes produits par les cellules de myélome.

Les chercheurs ont observé que l’EPA et le DHA pouvaient réduire certains effets immunosuppresseurs associés aux exosomes du myélome et préserver la cytotoxicité des cellules NK.

Référence : O’Flaherty et al., Long-chain polyunsaturated omega-3 fatty acids reduce multiple myeloma exosome-mediated suppression of NK cell cytotoxicity, PubMed, PMID 32974883.

Une autre étude expérimentale a montré que le DHA pouvait favoriser l’apoptose des cellules de myélome et agir sur la voie STAT3, une voie impliquée dans la survie et la biologie du myélome.

Référence : Hossain et al., Docosahexaenoic acid (DHA) promotes immunogenic apoptosis in human multiple myeloma cells, induces autophagy and inhibits STAT3 in both tumor and dendritic cells, PubMed, PMID 28435516.

Cela ouvre une hypothèse intéressante :

les oméga-3 pourraient potentiellement agir simultanément sur le métabolisme des cellules tumorales et sur certains mécanismes de surveillance immunitaire.

Le microbiote : une autre pièce du puzzle

Un troisième niveau de recherche concerne le microbiote intestinal.

Le microbiote influence :

• le métabolisme ;
• la perméabilité intestinale ;
• certaines voies immunitaires ;
• la production de métabolites ;
• l’inflammation systémique.

Des modifications du microbiote ont été observées dans les gammapathies monoclonales et le myélome.

Les chercheurs s’intéressent notamment aux acides gras à chaîne courte produits par certaines bactéries intestinales, comme le butyrate. Cela pourrait créer un lien supplémentaire entre alimentation, microbiote, immunité et environnement inflammatoire.

Une revue récente consacrée à la nutrition et au microbiote dans la progression du myélome souligne notamment l’intérêt potentiel de ces interactions, tout en rappelant que les données humaines restent insuffisantes pour établir une relation causale.

Référence : The role of nutrition and gut microbiome in the progression of multiple myeloma and its precursor disease, 2024, PMC.

Une autre revue consacrée aux données alimentaires et microbiotiques dans les troubles plasmocytaires souligne également l’intérêt croissant de cette piste.

Référence : Dietary and microbiome evidence in multiple myeloma and other plasma cell disorders, PMC.

Une question particulièrement intéressante : les oméga-3 sont-ils déjà étudiés dans le myélome indolent ?

Oui.

Et c’est probablement l’un des éléments les plus intéressants à présenter dans un article consacré à ce sujet.

Le National Cancer Institute répertorie actuellement des essais portant spécifiquement sur des personnes présentant une MGUS ou un myélome indolent.

Certains protocoles étudient notamment l’effet d’une alimentation à dominante végétale et/ou de compléments comprenant des oméga-3, de la curcumine et des probiotiques. L’objectif n’est pas de considérer les oméga-3 comme un traitement établi du myélome.

Les chercheurs cherchent notamment à déterminer si ces interventions peuvent modifier le microbiote, les acides gras et certains métabolites tels que le butyrate, et si ces changements pourraient être associés à une réduction du risque de progression.

Référence : National Cancer Institute, A Study of a Plant-Based Diet and Dietary Supplements in People with Smoldering Multiple Myeloma or Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, NCI-2023-08390.

Un autre essai du NCI compare également une alimentation complète d’origine végétale avec des suppléments et un placebo chez des personnes présentant une MGUS ou un SMM.

Référence : National Cancer Institute, A Study Comparing a Plant-Based Diet with Supplements and Placebo in People with MGUS or SMM, NCI-2022-10400.

Ce point mérite d’être souligné : si les chercheurs étudient actuellement les oméga-3 chez des personnes ayant une MGUS ou un myélome indolent, c’est justement parce que l’hypothèse est suffisamment intéressante biologiquement pour être testée, mais pas encore suffisamment démontrée pour devenir une recommandation thérapeutique.

Que pourrait apporter un programme de 120 jours d’oméga-3 ?

Un programme de plusieurs mois visant à améliorer le statut en EPA et DHA peut être envisagé sous un angle nutritionnel.

L’objectif raisonnable n’est pas :

« faire disparaître le myélome »

mais plutôt :

« améliorer le statut en acides gras oméga-3 et contribuer à un environnement métabolique et inflammatoire plus favorable à la santé générale ».

La distinction est fondamentale. Un éventuel effet bénéfique pourrait théoriquement passer par plusieurs niveaux :

Niveau	Hypothèse étudiée	Niveau de preuve
Statut lipidique	Augmentation de l’EPA/DHA disponibles	Bien documenté pour la supplémentation
Inflammation	Modification de certains médiateurs inflammatoires	Plausible et documenté dans différents contextes
Immunité	Influence sur certaines fonctions immunitaires	Données expérimentales et cliniques variables
Microbiote	Modification indirecte de l’écosystème intestinal	Domaine émergent
IL-6 / voies inflammatoires	Influence potentielle sur certaines voies du microenvironnement	Biologiquement plausible
Cellules de myélome	Apoptose et sensibilisation à certains traitements	Démontré principalement in vitro
MGUS/SMM	Prévention de la progression	Hypothèse actuellement étudiée
Régression d’un myélome indolent	Diminution du clone grâce aux oméga-3	Donnée de laboratoire

Un nouveau signal intéressant sur le profil lipidique des patients

Une étude publiée récemment a également apporté un élément intéressant sur les profils d’acides gras des patients présentant une MGUS ou un myélome.

Les chercheurs ont observé des différences dans les profils lipidiques, notamment des niveaux plus faibles d’EPA et de DHA chez les patients atteints de myélome par rapport aux témoins.

Ces résultats ne prouvent évidemment pas qu’une insuffisance en oméga-3 provoque le myélome. La causalité peut fonctionner dans les deux sens et de nombreux facteurs peuvent intervenir. Mais cela renforce l’intérêt d’étudier le métabolisme lipidique dans les gammapathies monoclonales.

Référence : Fatty acids profile in plasma of patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and multiple myeloma (MM), PubMed, PMID 41404680.

Le modèle que la recherche commence à dessiner

On peut résumer les connaissances actuelles sous la forme d’un modèle à plusieurs niveaux :

La progression du myélome dépend également de facteurs génétiques, épigénétiques, immunologiques et intrinsèques aux cellules plasmocytaires.

Oméga-3 et myélome : ce que l’on peut réellement affirmer aujourd’hui

Les données scientifiques permettent de faire plusieurs affirmations raisonnables.

Les oméga-3 EPA et DHA possèdent des propriétés biologiques capables d’influencer les membranes cellulaires, certains médiateurs lipidiques et différents mécanismes immunitaires.

Des expériences in vitro montrent que l’EPA et le DHA peuvent exercer des effets sur des cellules de myélome, notamment en favorisant l’apoptose et en augmentant leur sensibilité à certains traitements.

Le microenvironnement médullaire et les mécanismes immunitaires jouent un rôle important dans l’évolution du SMM vers le myélome actif. L’inflammation et certaines cytokines, notamment l’IL-6, participent à la biologie du myélome.

Le microbiote et la nutrition sont désormais considérés comme des domaines de recherche pertinents dans les gammapathies monoclonales.

Des essais cliniques étudient actuellement des interventions nutritionnelles comprenant notamment des oméga-3 chez des personnes présentant une MGUS ou un myélome indolent.

Le bon objectif : agir sur le terrain sans promettre de traiter la maladie

Rééquilibrer l’état inflammatoire de bas grade corporel peut largement améliorer la réponse de notre organisme aux agressions pro-inflammatoires tout en gardant à l’esprit que c’est le moyen donné à notre corps de pouvoir faire ce travail.

Quels marqueurs suivre chez une personne présentant un myélome indolent ?

Si une personne entreprend une modification nutritionnelle pendant plusieurs mois, il peut être intéressant de suivre séparément les paramètres nutritionnels et les paramètres propres au myélome.

Les paramètres spécifiques du myélome comprennent notamment :

• protéine monoclonale ;
• électrophorèse des protéines ;
• immunofixation ;
• chaînes légères libres κ et λ ;
• ratio κ/λ ;
• immunoglobulines ;
• hémoglobine ;
• créatinine et fonction rénale ;
• calcium ;
• éventuellement imagerie et/ou étude médullaire selon le protocole de surveillance.

Il est également possible, selon le contexte médical, d’étudier certains marqueurs généraux de l’inflammation.

Mais il faut éviter une conclusion erronée : une CRP qui diminue ne signifie pas nécessairement que le myélome diminue.

Inversement, l’absence de variation de la CRP ne signifie pas que les oméga-3 n’ont aucun effet biologique. Les deux phénomènes doivent être évalués séparément.

Conclusion : une hypothèse sérieuse

La question « inflammation de bas grade, oméga-3 et myélome indolent » est donc loin d’être dépourvue de fondement scientifique.

Au contraire.

Les connaissances actuelles convergent vers un modèle dans lequel le myélome se développe dans un environnement complexe associant clone plasmocytaire, système immunitaire, microenvironnement médullaire, métabolisme et probablement microbiote.

Les EPA et DHA peuvent influencer plusieurs de ces mécanismes.

Les études précliniques montrent même des effets directs intéressants sur les cellules de myélome et certaines interactions avec des traitements comme le bortézomib.

Et surtout, des essais cliniques étudient désormais directement des interventions nutritionnelles comportant des oméga-3 chez des personnes présentant une MGUS ou un myélome indolent.

Cela signifie que l’environnement métabolique et inflammatoire dans lequel évolue le clone plasmocytaire pourrait constituer un axe de recherche important pour comprendre et peut-être un jour influencer son évolution.

Les oméga-3 ne sont pas un traitement démontré du myélome indolent, mais leur capacité à moduler l’inflammation, l’immunité, le métabolisme lipidique et certains mécanismes propres aux cellules de myélome justifie pleinement l’intérêt scientifique qui leur est actuellement accordé.

La recherche devra encore démontrer si la modification de ce « terrain » peut réellement réduire le risque de progression d’une MGUS ou d’un myélome indolent.

Et c’est probablement l’une des questions les plus intéressantes actuellement ouvertes dans le domaine de la prévention de la progression des gammapathies monoclonales.

Références scientifiques principales

1. Hossain M.S. et al. — Omega-3 fatty acids, EPA and DHA induce apoptosis and enhance drug sensitivity in multiple myeloma cells but not in normal peripheral mononuclear cells. PubMed PMID: 25277647.
2. Hossain M.S. et al. — Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid Enhance Dexamethasone Sensitivity in Multiple Myeloma Cells by the p53/miR-34a/Bcl-2 Axis. PubMed PMID: 28918747.
3. O’Flaherty L. et al. — The efficacy of bortezomib in human multiple myeloma cells is enhanced by combination with omega-3 fatty acids DHA and EPA: Timing is essential. PubMed PMID: 32977994.
4. O’Flaherty L. et al. — Long-chain polyunsaturated omega-3 fatty acids reduce multiple myeloma exosome-mediated suppression of NK cell cytotoxicity. PubMed PMID: 32974883.
5. Hossain M.S. et al. — Docosahexaenoic acid (DHA) promotes immunogenic apoptosis in human multiple myeloma cells, induces autophagy and inhibits STAT3 in both tumor and dendritic cells. PubMed PMID: 28435516.
6. Rosean C. et al. — Revisiting IL-6 antagonism in multiple myeloma. PubMed PMID: 27497026.
7. The Role of Tumor Microenvironment in Multiple Myeloma Development and Progression. PubMed PMID: 33435306.
8. Inflammatory and Anti-Inflammatory Equilibrium, Proliferative and Antiproliferative Balance: The Role of Cytokines in Multiple Myeloma. PubMed PMID: 29089667.
9. Smoldering multiple myeloma: Integrating biology and risk into management. PubMed PMID: 39603907.
10. Smoldering multiple myeloma: evolving diagnostic criteria and treatment strategies. PubMed PMID: 34889380.
11. Dietary and microbiome evidence in multiple myeloma and other plasma cell disorders. PMC.
12. The role of nutrition and gut microbiome in the progression of multiple myeloma and its precursor disease. PMC.
13. Fatty acids profile in plasma of patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and multiple myeloma (MM). PubMed PMID: 41404680.
14. National Cancer Institute — A Study of a Plant-Based Diet and Dietary Supplements in People with Smoldering Multiple Myeloma or Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, NCI-2023-08390.
15. National Cancer Institute — A Study Comparing a Plant-Based Diet with Supplements and Placebo in People with MGUS or SMM, NCI-2022-10400.

Important

Cet article présente l’état des connaissances scientifiques et ne doit pas être interprété comme une recommandation de traiter un myélome ou un myélome indolent par des compléments alimentaires. Toute supplémentation chez une personne suivie pour une gammapathie monoclonale doit être discutée avec l’hématologue, notamment en cas de traitement concomitant.

---